Margaret Mary Emily Anne Hyra középosztálybeli családban nevelkedett egészen 15 éves koráig: ekkor hagyta ott színészi álmokat kergető anyja férjét és négy gyermekét. A csinos lány New Yorkban tanult újságírónak, kereset-kiegészítésként reklámokban vállalt szerepet. Az egyik megbízás a másikat követte, így már le sem diplomázott, Meg Ryan művésznéven a színészi karriert választotta.
Néhány felejthető tévéfilm és szappanopera után huszonöt évesen a Top Gun jelentette számára az áttörést. 1987-ben a Vérbeli hajsza című akció-vígjáték forgatásán ismerkedett meg Dennis Quaid színésszel, akivel tíz évig élt együtt, s akitől fia született. A nyolcvanas évek végén, a Harry és Sally című romantikus vígjátékban tűnt fel először a pályafutását meghatározó kékszemű, fitos orrú, csinos szőkeségként.
Az Oliver Stone által rendezett Doors-filmben ő volt Jim Morrison barátnője, de ezután visszatért a romantikus komédiához. Olyan kasszasikerekben szerepelt, mint A szerelem hullámhosszán, az I.Q. - A szerelem relatív, Meglesni és megszeretni, Francia csók és A szerelem hálójában (ez utóbbi László Miklós Saroküzlet című vígjátékának adaptációja).
A kilencvenes évek közepétől többször próbált szakítani a naiva szerepkörrel. A Ha egy férfi igazán szeret című könnyfakasztó melodrámában egy alkoholista feleség és anya bőrébe bújt, drámai vénájáról tanúskodik A bátrak igazsága című Öböl-háborús dráma, s ő volt a női főszereplője a Wim Wenders rendezte Berlin fölött az ég amerikai változatának (Angyalok városa). Az új évezredbe egyszerre három filmmel lépett be, egyebek között a Diane Keaton által rendezett Női vonalakban az utolsó szerepét alakító Walter Matthau egyik lánya volt. Szinte ezzel egy időben lépett ki házasságából: a Túszharc című film forgatásán szeretett bele Russel Crowe-ba, románcuk rövidnek, ám annál viharosabbnak bizonyult.
Igazi műfaja azért a vígjáték maradt: a Kate és Leopoldban Hugh Jackmannel, a véletlen baleset révén a jelenbe csöppenő úriemberrel bonyolódott szerelmi kapcsolatba. Az elmúlt évtizedben igazán nagy szerepek nem jutottak számára, feltűnést leginkább azzal keltett, hogy pályafutása során először hosszabb meztelen jelenetet is elvállalt a Nyílt seb című erotikus thrillerben. (1992-ben nemet mondott az Elemi ösztönre, a szerepet végül Sharon Stone kapta meg. Szerepválasztásai egyébként sem voltak mindig szerencsések, visszautasította egyebek közt a Ghost, a Micsoda nő és A bárányok hallgatnak főszerepét is.) A Sarokba szorítva című, valós alapú drámában ismét csak új oldalát megmutatva kőkemény bokszmenedzsert alakított, a szerep kedvéért maga is boxórákat vett.
Ryan, bár igazán jelentős szakmai díjjal nem büszkélkedhet, fénykorában filmenként 15 millió dolláros gázsit tudott kialkudni magának, s több ízben választották be a világ ötven legszebb embere közé. Magánéletéről tudható, hogy néhány éve egy kínai kislányt fogadott örökbe, s hogy egy ideje John Mellencamp amerikai zenészhez fűzi közeli kapcsolat. Többször adta nevét jótékony megmozdulásokhoz, néhány éve úgy nyilatkozott, hogy sokkal boldogabb, mióta a hírnév kevésbé kísérti és visszavonultabb életet élhet.
